Съвместно научно изследване на учени от Медицински факултет  „Икан“ в Mount Sinai, Институт за изследване на мозъка „Либер“, Университет на Аризона, САЩ и Медицински университет – София идентифицира нов биологичен процес, който може да помогне да се обясни как мозъкът се развива различно при хора със синдром на Даун. 

Заключенията, публикувани  тази седмица в престижното научно сп. Nature Communications, показват, че излишъкът от ензим за редактиране на РНК, наречен ADARB1 (известен също като ADAR2), причинява твърде ранна и твърде значима промяна на РНК-съобщенията в развиващите се мозъчни клетки на хора със синдром на Даун, като по този начин влияе върху начина, по който мозъчните клетки комуникират и по който се формират невронните мрежи.

Синдромът на Даун, известен още като тризомия 21, се появява, когато човек има допълнително копие на хромозома 21. Въпреки че отдавна е известно, че тази генетична разлика влияе върху развитието, остава неясно как тя променя ранното формиране на мозъка.

„Тези открития ни помагат да разберем как допълнителното копие на хромозома 21 променя мозъка от най-ранните етапи на развитие“, казва водещият автор Майкъл С. Брийн, доктор, доцент по генетика, геномни науки и психиатрия в Mount Sinai. 

„Това е вълнуващо, защото започваме да разкриваме как този генетичен дисбаланс води до промени в мозъка, свързвайки допълнителната хромозома с повишени нива на ключов ензим за редактиране на РНК и последващо ускорено редактиране на РНК във важни невронни гени. Редактирането на РНК е естествен процес, който е силно активен в ранното развитие и фино настройва начина, по който функционират протеините в невроните. Установихме, че редактирането на РНК се случва по-рано и по-обширно при тризомия 21 и тази ранна промяна може да повлияе на начина, по който се формират връзките между невроните от самото начало.“

Изследване на развиващия се мозък

Изследователският екип анализира фетална мозъчна тъкан, събрана между 13 и 22 седмици след зачеването, важен период за ранното развитие на мозъка. Проектът е сътрудничество между Медицински университет  – София и Институт „Либер“ за  развитие на мозъка, и е одобрен от етичните комисии на двете научни организации. В изследването се ключват тъкани от 20 индивида с тризомия 21 и 27 индивида без това състояние, събирани в продължение на години в биобанката на Център по молекулна медицина  Проучването се фокусира върху два мозъчни региона, важни за ученето и паметта: префронталния кортекс и хипокампуса. Използвайки РНК-секвениране от ново поколение, екипът изследва генната активност и редактирането  РНК в целия набор от РНК транскрипти във всяка мозъчна проба.

Открива се широко разпространено нарушаване на генната експресия по средата на бременността при тризомия 21 на плода. Един от гените с най-често повишена експресия от хромозома 21 е ADARB1, който кодира ензим редактиращ РНК. Повишените нива на ADARB1 са свързани с по-високи нива на редактиране на РНК в целия мозък. 

Важно наблюдение на екипа е прекомерното редактиране в GRIA2, GRIA3, GRIK2 и GABRA3, ключови гени за глутамат и GABA рецептори, които помагат за регулирането на начина, по който невроните изпращат и получават сигнали. Това редактиране води до прекодиране на РНК – процес, при който промяна на един нуклеотид променя аминокиселинната последователност на получения протеин, директно модифицирайки неговата функция. Предполага се, че тези преждевременни молекулярни промени ще променят баланса между възбуждащата и инхибиторната сигнализация в момент, когато става активно образуване на връзките между невроните и изграждане на невронните мрежи.

Потвърждаване на откритията

За да затвърдят своите открития, изследователите извършват комбиниран анализ на девет независими набора от данни за човешка тризомия 21. Комбинираният анализ показва същия модел: по-високи нива на ADARB1 и повишено редактиране на РНК, свързани с допълнително копие на хромозома 21, в множество независими набори от човешки данни.

Нов начин за разбиране на развитието на мозъка при синдром на Даун

Проучването идентифицира ADARB1-индуцираната дисрегулация на редактирането на РНК като фундаментално молекулярно следствие от утрояването на хромозома 21 при синдром на Даун.

Тяхното откритие, че излишъкът от ADARB1 води до преждевременно и прекомерно прекодиране на РНК по време на критични периоди от развитието на мозъка на плода, директно свързва дисбаланса на генната доза с променената невронна сигнализация.

„Тези открития предефинират невропатологията на синдрома на Даун, като включват нарушена посттранскрипционна регулация и установяват редактирането на РНК като измерим биомаркер за ранно развитие на невронните мрежи и обещаващ път за терапевтична интервенция“, казва съавторът Джоузеф Д. Буксбаум, доктор, професор по психиатрия, неврология и генетика в Mount Sinai.

Проф. Радка Кънева, дб, ръководител на ЦММ към Медицински университет -София и ко-водещ  изследовател от българска страна споделя: 

 „Това проучване беше възможно само благодарение на съвместната дейност между няколко институции, всички фокусирани върху разбирането как допълнителното копие на хромозома 21 влияе върху развиващия се мозък. Това постижение демонстрира нуждата и значението на високото качество на биобанките в съвременните медико-биологични изследвания, към което се стреми и българския хъб за биобанкиране, BBMR.bg, част от европейската инфраструктура за биобанкиране BBMRI-ERIC. “

Според проф. Виолета Димитрова, ръководител на клиничния екип от СБАЛАГ “Майчин дом“, „прецизната и всеотдайна работа над 10 години, и синхронът между клиничния  и генетичния екип от Център по молекулна медицина, отговорен за биобанкирането на получените биологични материали, позволяват създаването на тази изключително ценна извадка, довела до всички значими открития.“

Според изследователите, тези открития отварят вратата към нови начини за измерване на ранното развитие на мозъка и които биха могли да насочат към прецизни лечения, целящи подобряване на неврологичните показатели при синдрома на Даун.

***

За здравната система Mount Sinai 

Mount Sinai е една от най-големите академични медицински системи в метрополния район на Ню Йорк, с 48 000 служители, от които 9 000 лекари, работещи в 7 болници, повече от 400 амбулаторни практики, повече от 600 изследователски и клинични лаборатории, училище по медицински сестри и водещо училище по медицина и следдипломно образование. Mount Sinai насърчава здравето за всички хора, навсякъде, като поема най-сложните предизвикателства в здравеопазването на нашето време – откриване и прилагане на нови научни знания и познания; разработване на по-безопасни и по-ефективни лечения; обучение на следващото поколение медицински лидери и новатори; и подкрепа на местните общности чрез предоставяне на висококачествени грижи на всички, които се нуждаят от тях.

Болниците в системата са класирани на челни места в престижни класации за „Най-добрите болници“  на  U.S. News & World Report® и Newsweek®.

Институт за развитие на мозъка „Либер“

Мисията на Института за развитие на мозъка „Либер“ и Изследователските лаборатории „Малтц“ е да превърнат разбирането за основните генетични и молекулярни механизми на шизофренията и свързаните с нея мозъчни нарушения в клинични постижения, които променят живота на засегнатите индивиди. Института за развитие на мозъка „Либер“ е независима организация и медицински изследователски институт в Мериленд, свързан с Медицинския факултет на Университета „Джонс Хопкинс“. Биобанката на Института „Либер“ съдържаща близо 5000 човешки мозъка е най-голямата колекция от мозъци, събрани след смъртта, за изследване на невропсихиатрични разстройства в световен мащаб.

МУ-София

Медицински университет – София е най-старият и престижен медицински университет в България. Научната стратегия на университета включва стимулиране на фундаментални и приложни изследвания, включително в областта на невронауките и персонализираната медицина. Университетът предоставя най-съвременни условия за биобанкиране, изследвания в областта на биохимията, клетъчната биология и молекулярната генетика чрез своя Център по молекулна медицина. 

Националният университетски комплекс за биомедицински и приложни изследвания (НУКБПИ) е ключова научна инфраструктура, която стимулира сътрудничеството между научните организации, образователните институции и бизнеса. Високото ниво на провежданите научните изследвания и технологични разработки се гарантира чрез развитие на човешките ресурси и участие в международни колаборации, проекти и инициативи.